ПОИСК
новости пациентам специалистам фармакология
Об интерфероне
Интерферон - краеугольный камень иммунной системы
Как выглядит интерферон и откуда он берется
Где, как и когда работает интерферон
Чем грозит нехватка ИФ
Интерфероновый статус
Фармакология
Препараты интерферона
Классификая интерферонов
Препараты влияющие на функции иммунной системы
Принципы лечения болезней иммунной системы
Часто задаваемые вопросы
Иммунитет
Что такое иммунитет?
Из чего состоит и как функционирует иммунная система
Два иммунитета лучше,чем один
Что такое иммунный статус и как его исследуют
Просто о болезнях иммунной системы
На основании, каких признаков можно заподозрить имммунодефицитное состояние
Недостаток интерферона и инфекции иммунной системы
Интерферон и болезни
Онкологические заболевания и ИФ
Питание онкологических больных во время лечения интерфероном
Герпес и ИФ
Хронические гепатиты и ИФ
СПИД и ИФ
Интерферон и дети часто болеющие простудными заболеваниями
Врачам
Механизмы действия ИНФ
Интерфероновый статус
Детские болезни
Акушерство/гинекология
Инфекционные болезни
Дермато-венерология
Гастроэнтерология
Аллергические заболевания
Урология
Хирургия
Пациентам
Часто задаваемые вопросы
На что может надеяться пациент при лечении гепатита С интерфероном
Хламидиоз
Герпес
Гепатит
ОРВИ и Грипп
Герпес и интерферон
Главная »» Библиотека »» Врачам »» Инфекционные заболевания

Гепатит в у детей с тяжёлыми соматическими заболеваниями.

версия для печати версия для печати

Журнал «Мир вирусных гепатитов» №1/2007 (стр.3-9)
В.Ф.Учайкин1, А.В.Смирнов1, А.Л.Россина1, Т.В.Чередниченко1, С.Б.Чуелов1,  В.Г.Поляков2, С.А.Маякова2, Е.И.Моисеенко2, И.Е.Гаврилова2, И.Б.Брюсова3, Г.И.Волкова3, Ю.Н.Иванова3, Л.М.Карпина3, В.И.Ковалев3, А.Л.Валов3, Е.А.Молчанова3, К.Абе4.

Кафедра детских инфекционных болезней педиатрического факультетас курсом вакцинопрофилактики ФУВ Российского Государственного медицинского университета, Москва, Россия1; НИИДОГ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН, Москва, Россия2; Российская Детская клиническая больница Росздрава, Москва, Россия3; Отдел Патологии Национального Института Инфекционных Болезней, Токио, Япония 4.

В этиологической структуре всех вирусных гепатитов, регистрируемых во всем мире, более 50% составляет гепатит В. По данным Центра исследований вирусных заболеваний ВОЗ, более 1/3 мировой популяции инфицировано вирусом гепатита В (HBV). На Земле насчитывается 350 млн. хронических носителей HBV-инфекции. Около ¼ из них имеют выраженные поражения печени. Риск развития гепатомы у больных с хроническим гепатитом В в 223 раза выше, чем у здоровых(Feigin and Cherry, 1998). Ежегодно во всем мире 1-2 млн. человек умирает от гепатита В. Только в Европе гепатитом В ежегодно инфицируется 1 млн. человек, из них у 90 000 развивается хроническая инфекция, а примерно 22000 в дальнейшем умирают от цирроза или первичного рака печени (Zuckerman A., 1999).

Существует 6 генотипов вируса гепатита В (A,B,C,D,E,F). Они имеют различное географическое распространение. Так, по данным Национального Института Инфекционных Болезней Японии в США чаще встречаются генотипы А и С, во Вьетнаме – В и С, в Египте – D, в Гане – Е, в Боливии – F, в Японии – С. Кроме того, существуют неклассифицируемые генотипы HBV, обозначаемые обычно аббревиатурой UC. В доступной нам литературе мы не обнаружили данных, касающихся распространенности генотипов HBV в России. Между тем этот вопрос имеет принципиальное значение, поскольку может оказаться, что эффективность проводимой противовирусной терапии препаратами рекомбинантного интерферона зависит от генотипа HBV.

Цель работы: изучить распространенность генотипов HBV и клиническуюэффективность лечения хронического гепатита В в зависимости от генотипа вируса у детей с соматической патологией.

Материалы и методы исследования.

Под наблюдением находятся 90 детей, получающих лечение препаратами рекомбинантного интерферона (ИФН) альфа по поводу хронической HB-вирусной инфекции, протекающей на фоне тяжелой соматической патологии. Среди них 42 ребенка с гепатитом В в форме моноинфекции и 48 – в форме микст-инфекции (B+C, B+D, В+G, B+C+TTV). В группу пациентов, находящихся под наблюдением, входят:

  1. 49 детей с гемобластозами (30 с острым лимфобластным лейкозом, 19 с лимфомами, из них 11 – с неходжкинской лимфомой и 8 с лимфогранулематозом),
  2. 32 ребенка со злокачественными солидными опухолями (14 – с рабдомиосаркомой, 9 – с нефробластомой, 5 – с нейробластомой, 4 – с ретинобластомой),
  3. 9 детей с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом. Среди наблюдаемых больных 62 мальчика и 28 девочек. 5 детей имеют возраст до 3 лет, 24 – от 3 до 7, и 61 – более 7 лет.

Все больные получали многократные парентеральные манипуляции, включая переливания крови и ее препараты, по поводу основной соматической патологии. Все дети со злокачественными новообразованиями получают интерферонотерапию по поводу хронических вирусных гепатитов во время проведения цитостатической полихимиотерапии (ПХТ). 34 ребенка получают лечение по программе BFM-90, 24 – по программе ALL-MB 91 и 32 были прооперированы на определенных этапах комплексного лечения и получают химио-лучевую терапию по различным протоколам. В группу детей на гемодиализе, входят пациенты, которым не проводилась трансплантация почки и они не получали цитостатики.

Для лечения хронического вирусного гепатита 36 детей получали ВиферонÒ в ректальных суппозиториях, 31 - парентеральные препараты рекомбинантного интерферона: Роферон А (9) в/м, Интрон А (22) внутримышечно. 23 ребенка получали комбинированную терапию, состоящую из ВиферонаÒ и Фосфоглива. Доза препарата ИФН составила 5 млн/м2 для детей со злокачественными новообразованиями, три раза в неделю. Пациенты с хронической почечной недостаточностью, леченые гемодиализом, получали препараты ИФН в два раза меньшей дозировке, поскольку период полувыведения препарата у них значительно больше, чем у больных с сохранной функцией почек. (Uchihara M., Izumi N., Yoshiniori S. et al.,1998).

Длительность курса лечения составляет 6 месяцев у 10, 9 месяцев – у 14 и 12 месяцев – у 66 детей. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом "EUROHEP" (Graxi A., Almasio P., Schlam S., 1996).

  • Первичная ремиссия – 2 последовательных нормальных значения уровня АлАТ в процессе лечения – ближе к концу, с интервалом не менее 2 недель; исчезновение ДНК HBV к концу терапии.
  • Стабильная ремиссия – нормальная АлАТ, отсутствие ДНК HBV в течение 6 мес после окончания терапии.
  • Длительная ремиссия – нормальная АлАТ, отсутствие ДНК HBV в течение 24 мес после окончания терапии.
  • Прекращение ремиссии в ходе лечения ("ускользание") – в ходе 6 мес терапии после нормализации АлАТ ее уровень вновь повысился (2 последовательных анализа с интервалом в 2 недели), повторное появление ДНК HBV в любой точке времени после ее исчезновения.
  • Отсутствие ремиссии – любая другая динамика активности АлАТ и наличие ДНК HBV к окончанию терапии.
    Контрольная группа состояла из 50 детей. В нее входили 23 больных с хроническим гепатитом В, 21 – с хроническим гепатитом С и 6 – с хроническим гепатитом В+С. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы.

Помимо клинико-биохимического контроля в динамике болезни проводили верификацию репликативной активности вирусов гепатитов В, С, дельта, G, TTV.

Для оценки эффективности лечения HBV-инфекции у 26 детей в динамике проводилось определение концентрации ДНК HBV полуколичественным методом.

Определение генотипов HВV проводилось в Отделении Патологии Национального Института Инфекционных Болезней Японии. Для генотипирования отбирались ДНК-позитивные в ПЦР образцы крови. Генотипирование проводилось в два этапа. На первом этапе использовались универсальные праймеры Р1 и S1-2, на втором – типоспецифические B2, BA1R, BB1R, BC1R, BD1, BE1, BF1, B2R (Naito H.S., Hayashi S., Abe K., 2001).

Результаты и их обсуждение.

Для исследования распространенности генотипов HBV среди детей с хроническим гепатитом В, протекающим на фоне тяжелых соматических заболеваний, было обследовано 90 ДНК HBV-позитивных пациентов. Среди них генотип А был выявлен у 5(5,6%), D – у 48(53,3%), Е – у 4(4,5%) детей. Сыворотка крови некоторых больных оказалась положительной одновременно в отношении генотипов А и D - у 3(3,3%), В и D – у 2(2,2%), D и Е – у 1(1,1%), С и D – у 4(4,5%), А и Е – у 1(1,1%), А, С и D  - у 1(1,1%). У 21 (23,3%) детей был неклассифицируемый генотип HBV.

Таким образом, наиболее часто обнаруживаемым среди российских детей с хроническим гепатитом В, протекающим на фоне тяжелой соматической патологии является генотип D. Генотипы B,C,F не были выявлены ни у одного из детей. Вместе с тем почти у ¼ детей был выявлен неклассифицируемый генотип HBV. Вероятно, в дальнейшем некоторые из них могут быть классифицированы, поскольку не исключена возможность расшифровки и включения в классификацию новых генотипов HBV. Так, недавно Stuyver L.., Gendt S., Geyt et al. (2000) сообщили об идентификации нового генотипа HBV, обозначенного буквой G. Очевидно, что данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении.
Распределение генотипов HBV в зависимости от соматической патологии представлено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение генотипов HBV при хроническом гепатите В у детей различными соматическими заболеваниями (n=90).


Генотип

Патология

A

B

C

D

E

F

A/D

B/D

D/E

C/D

A/E

A/C/D

UC*

ВСЕГО

Гемобластозы

3
6,0%

-

-

24
48,9%

2
4,1%

-

1
2,1%

1
2,1%

1
2,1%

2
4,1%

-

-

15
30,6%

49

Злокачествен-ные солидные
Опухоли

1
3,1%

-

-

21
65,7%

1
3,1%

-

2
6,3%

1
3,1%

-

1
3,1%

1
3,1%

-

4
12,6%

32

Гемодиализ

1
11,1%

-

-

3
33,4%

1
11,1%

-

-

-

-

1
11,1%

-

1
11,1%

2
22,2%

9

* неклассифицируемый генотип

Как видно из данных, представленных  в таблице 1, достоверных различий распространенности генотипов HBV среди детей с различной соматической патологией выявлено не было, что можно объяснить наличием общего банка донорской крови и преобладанием "горизонтальных" путей передачи  в соматическом стационаре.

Интересным представляется обнаружение у 12,2% больных сразу 2, а в одном случае и 3 генотипов HBV. Учитывая тот факт, что вирус гепатита В менее способен к мутациям, по сравнению с HCV, а также то, что при создании праймеров для генотипирования использовались нуклеотидные последовательности консервативных участков генома HBV, выявление нескольких генотипов у одного пациента может свидетельствовать о неоднократном заражении его вирусом гепатита В в ходе лечения соматического заболевания.

Для того, чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения ремиссии на фоне интерферонотерапии от генотипа HBV, были выделены 3 группы. В первую были включены больные с генотипом D, во 2-ю – все больные с другими генотипами, и в 3-ю группу – больные с неклассифицируемым генотипом. Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2. Эффективность интерферонотерапии у детей  с хронической HBV-инфекцией, протекающей на фоне соматических заболеваний в зависимости от генотипов вируса гепатита В (n=90).

Ремиссия

 

Генотипы
HBV

Первичная ремиссия

Стабильная ремиссия

Длительная ремиссия

Прекращение ремиссии

Отсут-ствие ремис-сии

Био-хими-ческая

Вирусо-логи-ческая

Полная

Био-хими-ческая

Вирусо-логи-ческая

Полная

Био-хими-ческая

Вирусо-логи-ческая

Полная

"Усколь-зание"

Рецидив

D (n=48)

6
(12,5%)

-

1
(2,1%)

4
(8,3%)

-

-

2
(4,2%)

-

12
(25%)

-

1
(2,1%)

22
(45,8%)

Другие генотипы (n=21)

2
(9,5%)

-

-

2
(9,5%)

-

-

1
(4,8%)

2
(9,5%)

5
(23,8%)

-

-

9
(42,9%)

UC* (n=21)

1(4,8%)

-

-

6
(28,5%)

-

1
(4,8%)

1
(4,8%)

2
(9,5%)

5
(23,8%)

-

-

5
(23,8%)

* неклассифицируемый генотип.

Как видно из данных, представленных в таблице 2, стабильная биохимическая ремиссия была достигнута достоверно чаще при неклассифицируемом генотипе, чем при генотипа D (p<0,05). Первичная биохимическая ремиссия чаще выявлялась при генотипе D, чем при неклассифицируемом генотипе, однако различие это достоверным не являлось (p>0,1). Ремиссия отсутствовала недостоверно чаще у больных с генотипом D, чем с неклассифицируемым генотипом (p>0,05).

Других различий в частоте формирования ремиссии в объединенной группе детей из 90 человек с различными типами HBV выявлено не было. Таким образом, вопрос о влиянии генотипа HBV на эффективность интерферонотерапии при хроническом гепатите В у детей с соматической патологией нуждается в дальнейшем изучении.

Мы исследовали частоту формирования ремиссии при применении различных схем лечения при хронической HBV-моноинфекции и хроническом гепатите В в форме микст-инфекции (таблица 3).

Таблица 3. Эффективность различных схем лечения хронического гепатита В,
протекающего в форме моно- и микст-инфекции у детей с соматической патологией (n=90)


Ремиссия

 

Схема
лечения

Первичная ремиссия

Стабильная ремиссия

Длительная ремиссия

Прекращение ремиссии

Отсут-ствие ремис-сии

Био-хими-ческая

Вирусо-логи-ческая

Полная

Био-хими-ческая

Вирусо-логи-ческая

Полная

Био-хими-ческая

Вирусо-логи-ческая

Полная

"Усколь-зание"

Рецидив

Моноинфекция

Парентеральные ИФН
N=13

-

-

1
(7,7%)

-

-

-

2
(15,4%)

-

3
(23,1%)

-

-

7
(53,8%)

Микст-инфекция

Парентеральные ИФН
N=18

-

-

-

-

-

-

-

2
(11,1%)

6
(33,3%)

-

1
(5,6%)

9
(50%)

Моноинфекция

Виферон
N=19

3
(15,8%)

-

-

3
(15,8%)

-

1
(5,3%)

1
(5,3%)

2
(10,5%)

5
(26,3%)

-

-

4
(21%)

Микст-инфекция

Виферон
N=17

3
(17,6%)

-

-

2
(11,8%)

-

-

1
(5,9%)

-

2
(11,8%)

-

-

9
(52,9%)

Моноинфекция

Виферон
+
Фосфоглив
N=10

2
(20%)

-

-

3
(30%)

-

-

-

-

3
(30%)

-

-

2
(20%)

Микст-инфекция

Виферон
+
Фосфоглив
N=13

1
(7,7%)

-

-

4
(30,8%)

-

-

-

-

3
(23,1%)

-

-

5
(38,4%)

Как видно из данных , приведённых в таблице 3, достоверных различий эффективности интерферонотерапии Вифероном и парентеральными препаратами рекомбинантного ИФН выявлено не было.

Среди детей с HBV-моноинфекцией, получавших лечение Вифероном или комбинацию Виферон + Фосфоглив ремиссия отсутствовала в 21% и 20% случаев соответственно, тогда как в остальных группах пациентов ремиссия отсутствовала почти в половине случаев (p>0,5).

В группе больных, получавших лечение Вифероном, ремиссия отсутствовала достоверно чаще у детей с ХГВ в форме микст-инфекции, чем у детей с HBV-моноинфекцией (p<0,05). Среди детей, получавших комбинированную терапию Вифероном + Фосфогливом, отмечалась тенденция к более частому отсутствию у пациентов с микст-инфекцией по сравнению с детьми с моноинфекцией (p>0,5).

На фоне применения парентеральных препаратов рекомбинантного ИФН-α, у наблюдавшихся детей (всего - 31 человек) отмечались побочные эффекты: гриппоподобный синдром у 10, миалгия у 2, тромбоцитопения у 6, гранулоцитопения у 4, повышенная нервная возбудимость – у 1 ребёнка. Тогда как ни у одного из пациентов, получавших виферонотерапию, побочных реакций не отмечалось.

В ходе динамического наблюдения проводилось исследование концентрации ДНК HBV в сыворотке крови больных полуколичественным методом. С этой целью исследовались образцы крови, взятые перед началом лечения, через 3, 6, 9 и 12 месяцев от начала интерферонотерапии. Полученные результаты представлены на рисунке 1.

Как видно из данных, приведенных на рисунке 1, у детей с тяжелой соматической патологией лечение хронического гепатита В препаратами рекомбинантного интерферона не приводило к значительному снижению концентрации ДНК HBV, определяемой полуколичественным методом. Достоверных различий в динамике титров ДНК HBV между больными с различными генотипами вируса выявлено не было. Невысокая эффективность препаратов рекомбинантных интерферонов в виде моно- и комбинированной терапии может быть объяснена состоянием глубокой иммуносупресии пациентов, т.к. многие из них получали массивные противорецидивные курсы полихимиотерапии цитостатиками.

Выводы:

  • Более чем у половины детей с HBV-инфекцией, протекающей на фоне соматических заболеваний обнаруживается генотип D. Генотип А выявляется у 5,6%,Е – у 4,5% пациентов. Генотипы B, C, F не обнаруживались ни у одного обследованного. Сыворотка крови 13,3%больных была положительной одновременно в отношении нескольких генотипов. Почти у ¼  детей выявляется неклассифицируемый генотип HBV.
  • Распространенность генотипов HBV не зависит от характерасоматической патологии.
  • При хроническом гепатите В у детей с соматической патологией, леченых препаратами рекомбинантного интерферона a, первичная биохимическая ремиссия формируется у 10%, стабильная биохимическая ремиссия - у 13,4%, полная длительная ремиссия - у 24,5%, отсутствие ремиссии – у 40% больных.
  • Эффективность лечения при хроническом гепатите В у детей с соматической патологией не имеет различий при использовании парентеральных и ректальных форм рекомбинантного интерферона альфа.
  • Побочных эффектов у больных с хроническим гепатитом В, протекающим на фоне соматической патологии на фоне лечения Вифероном® не наблюдалось, в отличие от пациентов, получавших парентеральные препараты рекомбинантного альфа интерферона.
  • Эффективность интерферонотерапии при хроническом гепатите B у детей с соматической патологией не зависит от генотипа HBV.


ЛИТЕРАТУРА

    • Моисеенко Е.И., Смирнов А.В., Маякова С.А., Россина А.Л., Гаврилова Е.И., Аббасова А.Г.. - "Лечение хронических вирусных гепатитов у детей с гемобластозами Интроном А"  2-й Съезд детских онкологов, гематологов России" Сборник трудов. Ростов-на-Дону 2001г., стр.131.
    • Смирнов А.В., Малиновская В.В., Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Сырьева Т.Н.- «Применение интерферонов при лечении хронических вирусных гепатитов у детей со злокачественными новообразованиями» V Российский съезд врачей-инфекционистов. Тезисы докладов, 15-17 декабря 1998 г., Москва, стр.295 - 296.
    • Смирнов А.В., Россина А.Л., Сырьева Т.Н., Учайкин В.Ф. – "Вирусные гепатиты у детей с соматической патологией" – "Педиатрия. Специальный выпуск "Инфекционные болезни у детей"", 2001 г., стр.18-22.
    • Смирнов А.В., Россина А.Л., Чередниченко Т.В., Сырьева Т.Н., Маякова С.А., Малиновская В.В., Молчанова Е.А., Моисеенко Е.И., Поляков В.Г., Учайкин В.Ф. – "Применение Виферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией" - "Педиатрия. Специальный выпуск "Инфекционные болезни у детей"", 2001 г., стр.62-67.
    • Учайкин В.Ф., Смирнов А.В., Чередниченко Т.В., Сырьева Т.Н., Россина А.Л., Кудрявцев А.Н.. - «Гепатит В у детей с соматической патологией» - Журнал «Педиатрия» №6, 1999 г., стр.24-29.
    • Чередниченко Т.В., Малиновская В.В., Сырьева Т.Н., Россина А.Л., Смирнов А.В., Гаврилова Е.И., Моисеенко Е.И.. - "Применение Виферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей с тяжелой соматической патологией", VIII Российский национальный конгресс "Человек и Лекарство" Тезисы докладов, 2-6 апреля 2001 г. стр. 251.
    • Feigin L., Cherry M.  - Textbook. Infectious Diseases., V.1-2, 1245p, 1998.
    • Graxi A., Almasio P., Schlam S. – Journal of Viral Hepatitis, 1996, 3, 273-276
    • Lindh M., Anderson A.S., Gusdal A/ - "Genotypes, nt 1858 variants and geographic origin of hepatitis B virus – large-scale analysis using a new genotyping method", J.Infect.Dis., 1997, vol., p.1285-1293.
    • Lindh M., Gonzales J., Norcrans G., Horal P. – "Genotyping of hepatitis B virus by restriction pattern analysis of a pre-S amplicon", J.Virol.Methods, 1998, vol72, p.163-174.
    • Magnius L., Norder H. – "Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene", Intervirology, 1995, vol. 38, p.24-34.
    • Mizokami M., Nakano T., Orito E., Tanaka Y., Sakugava H., Mukaide M., Robertson B. – "Hepatitis B virus genotype assignment using restriction fragment length polymorphism patterns", FEBS Lett., 1999, vol.450, p.66-71.
    • Naito H.S., Hayashi S., Abe K. – "The entire nucleotide sequence of two hepatitis G virus isolates belonging to a novel genotype: isolation in Myanmar and Vietnam", J.Gen.Virol., 2000, vol 81, p.189-194.
    • Naito H.S., Hayashi S., Abe K. – Rapid and specific genotyping system for hepatitis B virus corresponding to six major genotypes by PCR using type-specific primers", J.Clin.Microbiol, 2001, vol.39, №1, p. 362-364.
    • Norder H., Couroucee A., Magnius L. – "Complete genomes, phylogenetic relatedness and structural proteins of six strains of the hepatitis B virus, four of vich represent two new genotypes", Virology, 1994, vol. 198, p.489-503.
    • Okamoto H., Tsuda F., Sakugawa H., Sastrosoewignjo R., Imai M., Miyakawa y., Mayumi M. – "Typing hepatitis B virus by homology in nucleotide sequence: comparison of surface antigen Subtypes", J.Gen.Virol, 1988, vol. 69, p.2575-2583.
    • Shih J., Cheung L., Alter H., Lee L., Gu J. – "Strain analysis of hepatitis B virus on the basis of restriction endonuclease analysis of polymerase chain reaction products", J.ClinMicrobiol.,1991, vol. 29, p.1640-1644.
    • Stuyver L., Gendt S., Geyt C., Zoulim F., Fried M., Schinazi R, Rossau R. – "A new genotype of hepatitis B virus: complete genome and phylogenetic relatedness", J.Gen.Virol., 2000, vol.81, p.67-74.
    • Uchihara M., Izumi N., Yoshiniori S. et al. – “Interferon therapy for chronic hepatitis C in hemodialysis patients: increased serum levels of interferon” – Nephron, 1998, V.80, N.1, p.51-56
    • Zuckerman A. – “More than third of world’s population has been infected with hepatitis B virus” – Brit.Med.J., 1999, V.318, p.1213.

Яндекс цитирования Rambler's Top100 Рейтинг@Mail.ru  

Копирование материалов без активной гиперссылки на www.interferon.su запрещено