ПОИСК
новости пациентам специалистам фармакология
Об интерфероне
Интерферон - краеугольный камень иммунной системы
Как выглядит интерферон и откуда он берется
Где, как и когда работает интерферон
Чем грозит нехватка ИФ
Интерфероновый статус
Фармакология
Препараты интерферона
Классификая интерферонов
Препараты влияющие на функции иммунной системы
Принципы лечения болезней иммунной системы
Часто задаваемые вопросы
Иммунитет
Что такое иммунитет?
Из чего состоит и как функционирует иммунная система
Два иммунитета лучше,чем один
Что такое иммунный статус и как его исследуют
Просто о болезнях иммунной системы
На основании, каких признаков можно заподозрить имммунодефицитное состояние
Недостаток интерферона и инфекции иммунной системы
Интерферон и болезни
Онкологические заболевания и ИФ
Питание онкологических больных во время лечения интерфероном
Герпес и ИФ
Хронические гепатиты и ИФ
СПИД и ИФ
Интерферон и дети часто болеющие простудными заболеваниями
Врачам
Механизмы действия ИНФ
Интерфероновый статус
Детские болезни
Акушерство/гинекология
Инфекционные болезни
Дермато-венерология
Гастроэнтерология
Аллергические заболевания
Урология
Хирургия
Пациентам
Часто задаваемые вопросы
На что может надеяться пациент при лечении гепатита С интерфероном
Хламидиоз
Герпес
Гепатит
ОРВИ и Грипп
Герпес и интерферон
Главная »» Библиотека »» Врачам »» Инфекционные заболевания

Использование препарата «виферон» в лечении больных хроническим вирусным гепатитомС

версия для печати версия для печати

В.А. Максимов, А.Л. Чернышев, В.А. Неронов, С.Н. Зеленцов, В.Л. Мельников, Н.А. Пархоменко
Медслужба НТЦ МНТО «Гранит» г. Москва

Гепатит С. краткая характеристика. эпидемиологическая обстановка.

В современный период в России имеет место резкая активизация эпидемического процесса гепатита С. Значительный рост показателей заболеваемости острым вирусным гепатитом С (ВГС) (3,2 на 100 тысяч населения в 1994 и 19,3 в 1999 году), частое поражение лиц молодого возраста, высокий уровень хронизации с возможным исходом в цирроз и первичный рак печени определяют повышенное внимание к этому заболеванию, актуальность и важность его дальнейшего изучения.[41]
Начатая лишь в 1999 г. официальная регистрация впервые установленных случаев хронического ВГС (ХВГС) выявила, что показатель за год вырос на 38,9%. В итоге за 2000г. лечебно-профилактическими учреждениями страны было выявлено и учтено 31 тыс. случаев острого ВГС, 156 тыс. случаев носительства возбудителя вирусного гепатита С и 32 тыс. случаев впервые установленного хронического ВГС. [37, 26, 9]

Вирус гепатита С (ВГС, HCV) относится у семейству флавивирусов (Flaviviridae), содержит РНК, покрыт липидорастворимой оболочкой и имеет размеры в диаметре около 50 нм. ВГС имеет три структурных гена, названных С, Е1 и Е2. Ген С кодирует сердцевинный белок (капсид), гены Е1 и Е2 кодируют белки обо­лочки. Кроме структурных, HCV имеет неструктурные гены, кодирующие неструктурные белки NS2 (23 кД), NS3 (70 кД), NS4A (8 кД), NS4B (27 кД), NS5A (58 кД), NS5B (кД) (рис.1). Неструктурные белки являются полипро­теинами и обладают ферментативной активностью.[30,15]

Рисунок 1

Геном вируса гепатита С

Строение вирусных частиц еще недостаточно известно из-за отсутствия способов культивирования HCV in vitro. С помощью электронной микро­скопии показано, что частицы HCV имеют различную плотность, которая колеблется от 1,03 до 1,72 г/мл. Это обусловлено тем, что частицы вируса могут находиться в свободном состоянии (низкой плотности) или в связи с иммуноглобулинами (высокой плотности).

Источником инфекции является человек, больной острым или ХВГС. Механизм передачи вируса - исключительно парентераль­ный. Следовательно, кровь и ее дериваты, полученные от больных ВГС, представляют основную опасность в плане инфицирования HCV.[15, 27, 29]

Вирус гепатита С неоднородный. К настоящему времени насчитывает­ся до 34 генотипов вируса в одиннадцати генетических группах. Однако, принято выделять 5 наиболее общих генотипов, обозначаемых римскими цифрами I, II, III, IV и V, которые соответствуют генотипам la, lb, 2а, 2b и 3а .[15, 30, 39, 41]

Таблица 1
Географическое распределение основных генотипов HCV (в%)

Страны

Генотипы

Тип I (la)

Тип II (lb)

Тип III (2а)

Тип IV (2b)

Япония

74

24

1

-

Италия

51

35

5

1

США

75

16

5

1

Англия

48

14

38

-

Россия (Центрально-европейская часть)

9,9

69,6

4,4

0,6

Как видно из таблицы 1, у большинства лиц, инфицированных ВГС, независимо от континентов и стран, обнаруживаются генотип I (1а) или II (lb).

На территории России частота встречаемости генотипов неоднородна. В Европейской части чаще других выявляются генотипы lb и 1а, а в Западной Сибири и на Дальнем Востоке - генотипы 2а и 3а.[6, 4, 41]

У лиц с ХВГС, проживающих в московском регионе, преобладающим ге­нотипом является lb (76%). Значительно реже обнаруживается генотип 1а (22%) и очень редко - генотип 3а (2%).[6, 41]

Большинство исследователей полагают, что с определенными генотипа­ми HCV связаны различные исходы HCV-инфекции и неодинаковая эффек­тивность интерферонотерапии при ХВГС.[11]

В наблюдениях ряда авторов было установлено, что больные с ХВГС, обладающие генотипом lb HCV, более резистентны к интерферонотерапии, по сравнению с больными, имеющими генотипы 2а, 2b и другие.[11, 15, 29]

При повсеместности HCV-инфекции выделяются регионы с низкой распространенностью, не превышающей 0,5% (страны Скандинавии, Дания, Канада, Австралия); с высокой распространенностью - более 1% (Юго-Вос­точная Европа, Япония, Африка). Промежуточное положение занимают Франция, Великобритания, Германия, Нидерланды, США.[6, 15, 30, 41]

Наблюдаются резкие колебания в частоте выявления антител к вирусу ге­патита С в странах СНГ: от 50% - в Душанбе, 5,1% - в Кишиневе и до 1,2% - в Москве и Санкт-Петербурге.[6, 41]

Среди здоровых детей в России уровень обнаружения анти-HCV колеблет­ся от 0,3% до 0,7%; с увеличением возраста число инфицированных растет. Среди лиц старше 40 лет частота обнаружения анти-HCV достигает 2,5-4%.[6]

Современный подход к лечению вирусного гепатита С

Внедрение препаратов интерферона альфа (ИФНα) в клиническую практику в середине 80-х гг. открыло новую эру в лечении вирусных гепатитов, позволив проводить этиотропную терапию этих болезней. Они представляют собой сочетание пептидов, которые синтезируются лимфоцитами и макрофагами. Название "интерферон" происходит от слова интерференция (взаимное влияние). В настоящее время препараты ИФНα являются самыми распространенными и наиболее изученными противовирусными агентами, применяемыми в лечении вирусных гепатитов.[3, 15, 42, 46]

Среди более чем 20 подтипов ИФНα наиболее биологически значимы альфа-2, рекомбинантными аналогами которого являются препараты Роферон (α2а), Интрон-А (α2b), а также отечественный Реаферон. Все выше перечисленные препараты обладают высокой эффективностью. Однако, препараты вводятся в организм больного парентеральным путем (внутривенно, внутримышечно, подкожно) и, как правило, в высоких дозах (3-10 млн. ME в сутки). При этом наблюдаются побочные эффекты: гриппоподобный синдром, сильные головные боли, артралгия, депрессивное состояние, галлюцинации, выпадение волос, диарея.[6, 15, 30, 38]

В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов НИИ эпидемиологи и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (Москва) под руководством профессора Малиновской В.В., была найдена реальная возможность обойти сложности, возникающие при парентеральном применении препаратов интерферонов. В процессе углубленных исследований функционирования системы интерферона в онтогенезе [20, 23] был выявлен ряд закономерностей, позволивший решить стоявшие перед разработчиками задачи: снижение дозировки интерферона при однократном его введении; пролонгирование действия интерферона; устранение побочных эффектов, характерных для парентерального введения препаратов интерферона; обеспечение возможности применения препаратов интерферона не только для лечения взрослых, но и в педиатрической (неонатологической) и акушерской практике. Результатом проведенной работы стал препарат Виферон, производимый в зависимости от дозы интерферона под номерами 1, 2, 3 и 4. [5, 25, 32, 51]

Выбранная лекарственная форма - суппозитории обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ введения, что особенно актуально для педиатрии (неонатологии), а также при амбулаторном лечении и самостоятельном приеме препарата больными.[32, 35, 36, 52]

В качестве действующего начала был выбран человеческий рекомбинантный ИФН-α2b один из наиболее распространенных в клинической практике. Кроме того, в состав ВВиферона помимо рекомбинантного ИФН-α2b, вошли мембрано-стабилизирующие препараты — антиоксиданты — α-токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С) в терапевтически эффективных дозах.[2, 5, 10, 21, 22]

Комбинированная терапия (КТ) ИФН с рибавирином в настоящее время является мировым стандартом в лечение HCV-инфекции.[8, 4, 13, 28, 31, 33, 44, 47, 48]

Важно отметить, что свой противовирусный эффект при ХВГС рибавирин оказывает только в присутствии ИФН (монотерапия рибавирином неэффективна) и препятствует формированию резистентности вируса гепатита C к терапии. Хотя у 20-25% больных на фоне монотерапии рибавирином уровень трансаминаз нормализуется, после отмены препарата происходит возврат повышенных показателей АЛаТ и АСаТ.[3, 7]

Механизм действия рибавирина остается до конца не выясненным, хотя известно, что он является конкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Рибавирин уменьшает внутриклеточный пул гуанозина трифосфата, что опосредованно сопровождается снижением синтеза вирусной РНК. Рибавирин способен избирательно накапливаться в моноцитах, лимфоцитах и эритроцитах, воздействуя таким образом на внепеченочные очаги HCV-инфекции. [3, 43]

Рандомизированное контролируемое исследование КТ рибавирина и ИФН в качестве первичной терапии HCV показало увеличение устойчивого ответа в 2 раза. Причем у пациентов с высокой репликативной активностью - более 3 млн. gE/мл – выявлено 10-кратное возрастание частоты постоянного ответа по сравнению с монотерапией ИФН (41 и 4% соответственно). У пациентов с низкой концентрацией вирусной РНК – менее 3 млн. gE/мл – не наблюдали преобладания эффективности КТ по сравнению с монотерапией ИФН. Частота постоянного ответа составляла 29% и 25% соответственно. [7, 41, 45, 49, 50]

У больных HCV с исходно высоким уровнем виремии удлинение сроков КТ с 24 до 48 нед. на 10% увеличивает эффективность, тогда как у пациентов с низким уровнем виремии существенной разницы между эффективностью курсов выявлено не было. [53]
При генотипе 1b КТ ИФН с рибавирином в течение 24-48 нед в 2-3 раза более эффективна, чем монотерапия ИФН. У пациентов с генотипом 1b 24-недельного курса КТ может быть достаточно в случае исходно низкого уровня виремии (менее 2 млн. gE/мл), а при уровне виремии более 2 млн. gE/мл требуется 48-недельный курс КТ. При других генотипах бывает достаточно 24-недельного курса КТ независимо от уровня виремии. [38, 53]

Немаловажным звеном в лечении ХВГС является применение озонотерапии (ОТ). При этом используется доказанный многими авторами выраженный антивирусный эффект [12], который проявляется как через непосредственное воздействие озона на вирус, так и опосредованно - через воздействие на вирус пероксидов, образующихся в результате взаимодействия озона с биологическими структурами организма, иммуномодулирующим действием озона [12]. Важным оказывается и то, что озон стимулирует фагоцитоз, оказывает защитный эффект на здоровые клетки, в то же время повышая элиминацию клеток, пораженных вирусом.

Основным методом применения ОТ при гепатитах является внутривенное капельное введение 400 мл. озонированного физиологического раствора в дозировке 4-6 мг/л, несколькими процедурами в зависимости от формы ВГ. Различие в дозах при остром и хроническом гепатите связана с тем, что при этом используются различные эффекты ОТ. При остром гепатите необходимо антивирусное воздействие, а при хроническом важны иммуномодулирующий, протективный, стимуляция репарации. [14, 1, 12, 18, 19, 24]

Материалы и методы исследования

На базе Медицинского отдела МНТО «Гранит», было проведено лечение 82 человек больных ХВГС в стадии репликации. Пролечено 45 мужчин и 37 женщин, средний возраст больных составил 33±1,8 лет. Из них вирусный гепатит С с генотипом 1b был у 78 человек, 1а у 3 больных и 2а у 1 больного. Все больные были разделены на 4 группы. Длительность заболевания не превышала 5 лет. Из всех обследованных лиц впервые выявленный ХВГС был у 27 человек. 19 обследованных получали ранее противовирусную терапию в виде монотерапии α-интерферонами, длительностью не более 6 месяцев, первичный ответ был у 12 из этих больных. Уровень виремии у всех обследованных лиц составлял от 2 до 5 млн. gE/мл. Лица получавшие лечение ранее, были равномерно распределены в 2-ой, 3-ей и 4-ой группах.

Первая группа больных (17 человек) получала лечение в виде монотерапии Вифероном-4 в суточной дозировке 6 млн. МЕ на двухкратный приём, в течении 3-х месяцев, далее 3-х кратно в неделю, в течении 48 недель.

Вторая группа больных (24 человека) получала так же Виферон-4, по той же схеме, но в комбинации с Рибаверином (800-1200 мг суточной дозы)

Третья группа больных (16 человек) получала терапию Вифероном-4, Рибаверином (800-1200 мг суточной дозы) в сочетании с ОТ. ОТ проводилась путём внутривенного введения 400 мл озонированного физиологического раствора (с концентрацией О3 4-6 мг/л) в начале, в середине и в конце всего периода лечения курсами по 8 процедур, которые проводились 2 раза в неделю.

Четвёртая группа больных (23 человека) получала интерферонотерапию препаратом Реаферон в суточной дозе 6 млн. МЕ подкожного или внутримышечного введения ежедневно в течении месяца, далее трижды в неделю в течении 48 недель, в комбинации с Рибаверином (800-1200 мг).

Эффективность терапии оценивалась по первичному и стойкому ответу (исчезновение РНК ВГС и анти–ВГС-IgM, нормализация уровня АЛаТ и АСаТ). Кроме того, до и после 3-х месяцев от начала курса терапии была оценена внешнесекреторная функция печени путём проведения этапного хроматического дуоденального зондирования (ЭХДЗ). [16, 17, 34, 40]

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе проведенного исследования были получены следующие результаты. Все больные прошли полный курс терапии (48 недель), прерывания курса лечения в связи с выраженными побочными эффектами не было, однако у некоторых больных в начале курса отмечались следующие симптомы.

Таблица 2
Побочные эффекты при лечении больных ХВГС (%)

Побочные эффекты

1 группа

2 группа

3 группа

4 группа

Лихорадка

2 (11,8%)

4 (16,7%)

1 (6,3%)

14 (60,8%)

Астенический синдром

5 (29,4%)

7 (29,2%)

4 (25%)

17 (73,9%)

Лейко- и тромбоцитопения

-

-

-

2 (8,7%)

Как видно из таблицы 2 побочные эффекты в виде лихорадки и астенического синдрома наиболее часто встречались в 4-ой группе больных 60,8 и 73,9% соответственно. Минимальное проявление использованных схем лечения было в 3-й группе больных, получавшей Виферон-4, Рибаверин и ОТ, где лихорадка и астенический синдром были выявлены у 6,3 и 25% соответственно. В 1-ой и 2-ой группах побочных эффектов так же было отмечено немного, лихорадка и астенический синдром встречались в 11,8%, 16,7% и 29,4%, 29,2% случаев соответственно. Лейко и тромбоцитопении в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах отмечено не было в отличие от группы больных получавшей парентеральные препараты интерферона, где умеренная лейко и тромбоцитопения были у 8,7% больных.

Оценка лечения проводилась с учетом первичного ответа (исчезновение РНК ВГС и анти–ВГС-IgM, нормализация уровня АЛаТ и АСаТ в конце лечения, зафиксированные не менее 2-х раз с интервалом не менее 2-х недель) и стойкого ответа (исчезновение РНК ВГС и анти–ВГС-IgM, нормализация уровня АЛаТ и АСаТ не менее 6 месяцев после окончания курса лечения). Результаты представлены на диаграмме 1.

Диаграмма 1

Ответ на лечение больных ХВГС (%)

Таблица 3

Ответ на лечение больных ХВГС (%)

Ответ

1 группа

2 группа

3 группа

4 группа

Первичный ответ

7 (41,2%)

13 (54,2%)

9 (56,3%)

13 (56,5%)

Стойкий ответ

2 (11,8%)

5 (20,8%)

4 (25%)

6 (26,1%)

Как видно из диаграммы 1 (или таблицы 3) максимальный терапевтический эффект был отмечен у больных, получавших лечение по 2-ой, 3-ей и 4-ой схемам, где стойкий эффект после проведённого курса лечения составил 20,8%, 25% и 26,1% соответственно, однако учитывая отсутствие достоверных отличий в стойком эффекте при использовании Реаферона в комбинации с Рибаверином и Виферона-4 в комбинации с Рибаверином и ОТ, и учитывая минимальные побочные эффекты в 2-ой и 3-ей группах больных следует отметить преимущество данных схем противовирусной терапии ХВГС.

При оценке внешнесекреторной функции печени путем проведения ЭХДЗ учитывалось наличие билиарной недостаточности (уменьшение количества желчи и желчных кислот, поступающих в кишечник за 1 час после введения раздражителя меньше 1,2 ммоль/час[17, 40]) результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4
Снижение суммарного дебита холевой кислоты (билиарная недостаточность) у больных ХВГС (%)

Побочные эффекты

1 группа

2 группа

3 группа

4 группа

До лечения

15 (88,2%)

21 (87,5%)

14 (87,5%)

20 (87%)

Через 3 месяца после лечения

11 (64,7%)

14 (58,3%)

8 (50%)

14 (60,1%)

Как видно из таблицы 4 при наличии приблизительно равной частоты встречаемости билиарной недостаточности у больных ХВГС от 87% до 88,2% обследованных больных до лечения, максимальный терапевтический эффект в коррекции билиарной недостаточности отмечен у лиц получавших лечение по 3-ей схеме 50%, в отличии от 1-ой, 2-ой и 3-ей групп больных, где билиарная недостаточность после лечения составляла 64,7%, 58,3% и 60,1% случаев соответственно, что говорит о преимуществе комбинации интерферона, Рибаверина с ОТ.

Таким образом, анализируя полученные результаты для лечения больных ХВГС целесообразно использование препаратов рекомбинатного α2b интерферона в виде ректального суппозитория (Виферон-4) в комбинации с рибаверином и озонотерапией, что позволяет свести к минимуму возможные проявления побочных эффектов от интерферонотерапии и добиться высоких показателей положительного ответа на лечение. Это безусловно расширяет возможности лечения ХВГС у больных с сопутствующей патологией.

Кроме того, данная схема лечения позволяет максимально уменьшить явления билиарной недостаточности, что говорит об уменьшении литогенных свойств желчи, и снижении риска развития желчнокаменной болезни у этих больных.

Литература

Алехина С.П., Щербатюк Т.Г. Озонотерапия: клинические и экспериментальные аспекты. Н.Новгород: -Изд-во.- "Литера". 2003.-164 с.

Бабаянц А.А., Малиновская В.В., Мешкова Е.Н. Фармакокинетика интерферона при ректальном введении // Вопросы вирусологии.- 1986.- №4.- С. 83-84.

Блохина Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С. // Вирусные гепатиты. - 1999. - Т. 2, № 6. -С. 11-18.

Вирусные гепатиты. Приказ Комитета Здравоохранения г. Москвы «О совершенствовании медицинской помощи больным вирусными гепатитами». Стандарты медицинской помощи больным. Москва.-2000.- 98 с.

Виферон. Руководство для врачей. -Москва.-2005.-56 с.

Гепатит С у детей. Пособие для врачей. -Москва.-2001.-28 с.

Горбаков В.В. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С. Консенсус Европейской группы по изучению гепатита (Еврогеп) по критериям ремиссии//Российские медицинские вести. –1997.-№ 4.-С. 28-30.

Горбаков В.В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С//Российские медицинские вести.- 1998.- №2.- C.46-53.

Данные Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 2001.

Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю., Мешкова Е.Н. Виферон - комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Руководство для врачей, М.: ИНКО-ТНК, 2002, 52с.

Жданов К.В., Гусев Д.А., Лобзил Ю.В. и др. Проблема изучения взаимосвязи между генотипом вируса, его репликацией и клинико-морфологическими проявлениями при HCV-инфекции // VIII съезд
итало-российского общества по инфекционным болезням.- Санкт-Петербург. 2002.-С.68.

Змызгова А.В., Максимов В.А. Клинические аспекты озонотерапии. М., 2003.-288 с.

Ильченко Л.Ю., Шарафанова Т.И., Федотова Т.Ф. и др. Лечение больных, инфицированных вирусом гепатита С // Тезисы докладов IX Российского Нацио­нального Конгресса «Человек и лекарство»; 8-12 апреля 2002 г., Москва. - 2002.- С. 181.

Катюхин В.Н., Рудницкая И.П., Рудницкий А.П. Применение медицинского озона при комплексном лечении паренхиматозных заболеваний печени. // Озон в биологии и медицине. Тезисы докл. 5-й Всерос. научно-практ. конф. - Н.- Новгород.- 2003. – C. 88.

Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. Гэотар Медицина. - Москва.- 1999.- 423 с.

Максимов В.А., Чернышев А.Л., Тарасов К.М. Ла­бораторная диагностика при нарушениях функции печени и моторики билиарного тракта.- M.:Медицинс­кая газета, 1997.- № 27.-C. 8 - 9.

Максимов В.А., Чернышев А.Л., Тарасов К.М. Дуоденальное исследование.-М,: ЗАО «Медицинская газета», 1998.- 192 с.

Максимов В.А., Чернышев А.Л., Карасёв А.В., Пархоменко Н.А., Неронов В.А. Озонотерапия в комплексном лечении больных хроническим вирусным гепатитом С с генотипом 1b. // Тезисы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 18-22 апреля 2005г., Москва. C.95.

Максимов В.А., Чернышев А.Л., Карасёв А.В., Пархоменко Н.А., Неронов В.А. с соавт. Место озонотерапии в лечении хронического вирусного гепатита С с генотипом 1b. // Материалы Первой Всероссийской конференции «Озон и другие экологически чистые окислители. Наука и технологии.» 07-09 июня 2005г., Москва. C.202.

Малиновская В.В. Особенности системы интерферона в онтоге­незе. // В кн.: ><«Система интерферона в норме и при ><патологии», М.:Медицина, 1996, С. ><117-134.

Малиновская В.В., Макашова В.В., Деленян Н.В., Паршина О.В., Павлова Л.Е. Применение Виферона у больных хроническим вирусным гепатитом С. // Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии. M.:-1997.-C.57-58.

Малиновская В.В. Виферон - новый противовирусный и иммуно­модулирующий препарат. // Лечащий Врач.- 1998.- № 1.- С. 32-37.

Малиновская В.В. Возрастные особенности противовирусной защиты и их коррекция комплексным препаратом "Виферон" у детей с хроническими вирусными заболеваниями печени.//Тезисы докладов 2-й Российской научно-практической конференции с международным участием, 14-16 октября 1997.- C.133.

Неронов В.А. Нарушение желчеобразующей и желчевыделительной функции печени у больных вирусными гепатитами. Автореферат дис…. кан. мед. наук. Москва. – 2005. – 23 с.

Нисевич Н.И, Учайкин В.Ф., Черидниченко Т.В., Харламова Ф.С., Ковалев О.Б., Баранова Е.Б. Лечение рекомбинантными альфа-2 интерфероном детей с хроническими гепатитами B и C. // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 1996. - №3. - С. 36.

Онищенко Г.Г. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации. // Медицина для всех.- 1999.- № 2 (13).-С.2-4.

Подымова С.Д. Болезни печени. - М.: Медицина, 1998.- 704 с.

Подымова С.Д., Буеверов А.О. Современный взгляд на перспективы диагностики и лечения гепатита С.// Клиническая фармакология и терапия. – 1996.-№ 1.- С. 28-31.

Серова В.В., Апрошко З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.:Медицина 2004.-384 с.

Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты 2-е изд. СПб, Теза, 1998.- 131 с.

Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е., Афанасьев А.Ю., Пименов В.К., Афанасьева А.В., Мазепа В.Н., Селиванов Н.А. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая тактика.//Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Информационный бюллетень. -1999.- №1.- C. 17-21.

Учайкин В.Ф., Чаплыгина Т.В., Конев В.А., Баранова Е.Б., Афанасьева А.А., Мешкова Е.Н., Паршина О.В., Мезенцева М.В., Гусева Т.С. Применение рекомбинантного альфа-2 интерферона в виде ректальных свечей у детей с хроническими гепатитами B и C.// Педиатрия.- 1998.- №1.- C.13-21.

Царегородцева Т.М., Зотина ММ., Серова Т.И. и др. Иммунодиагности­ка и интерферонотерапия хронических вирусных гепатитов // Гастробюллетень. -2001. -№ 2-3. -С. 93.

Чернышев А.Л. Нарушение желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени при заболеваниях органов пищеварения. Дис…. док. мед. наук. Москва. – 1993. – 420 с.

Чистова Л.В., Хусайнова Д.Г., Кольцов В.Л. "Виферон" в лечении хронического активного гепатита у детей.//II Российский Национальный Конгресс "Человек и лекарство" 10-15 апреля 1995,- М.:-C. 314.

Чистова Л.В., Шеляпина В.В., Строкова Т.В., Королькова Е.Л. "Виферон" в комплексном лечении хронических вирусных заболеваний печени у детей.//Тезисы докладов 2-й Российской научно-практической конференции с международным участием, 14-16 октября 1997.-C. 241.

Шаханина И.Л., Радуто О.И. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери. Центральный НИИ эпидемиологии МЗ РФ, Москва //Вирусные гепатиты.- №6 (18) .- 2001. С.6-9.

Шерлок Ш. (SherlockSh.) Антивирусная терапия хронического гепатита С//Русский медицинский журнал.- 1996.-№ 3 (12).С.- 758-62.

Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. Гэотар Медицина. Москва.- 1999.-119 с.

Этапное хроматическое дуоденальное зондирование. Методические рекомендации №30 Правительство Москвы Департамент здравоохранения. ЦНИИГ.-2004г. – 24 с.

Ястребова О.Н. Гепатит C. -Кольцово, 2003.- 36 с.

Barbaro G., DiLorenzo G., Soldini M., et al. Intravenous recombinant interferon-beta versus interferon-alpha 2b and ribavirin in combination for short-term treatment of chronic hepatitis C patients not responding to interferon alpha.// Scand J Gastroenterol. -1999.-V.9.-P.928-933.

Bellobuono A., Monadazzi L., Tempini S. et al. Early addition of ribavirin to interferon in chronic hepatitis C not responsive to interferon monotherapy. //J. Hepatol. -2000. - Vol. 33, № 3. - P. 463-468.

Davis G.-L., Esteban-Mur R., rustgi V. et al. Recombinant interferon alpha-2b alone or combination with ribavirin for re-treatment of interferon relapse in chronic hepatitis C.//N Eng. J. Med.- 1999.- №339 (21).- P.1493-1499.

Gane E.J., Lo S.K., Riordan S.M., et al. A randomized study comparing ribavirin and interferon alfa monotherapy for hepatitis C recurrence after liver transplantation.// Hepatology. -1998.-V.27.-P.1403-1407.

Lin r., Roach E., Zimmerman M. et al. Interferon alpha-2b for chronic hepatitis C: effects of dose increment and duration of treatment on response rates.//Hepatology.- 1995.- №23.- P.487-496.

McHutchinson J.G., Gordon S.C., Schiff E.R., et al. Interferon alfa 2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. //N Engl. J. Med. -1998.-V.339.-P.1485-1492.

Pol S., Nalpas В., Bourliere M. Et al. Combination of ribavirin and interferon-alpha surpasses high doses of interferon-alpha alone in patients with genotype- Ib-related chronic hepatitis С. // Hepatology - 2000. - Vol. 31. -P. 1338-1344.

Pol S, Couzigou P, Bourliere M, et al. A randomized trial of ribavirin and interferon alpha versus interferon alpha alone in patients with hepatitis C who were non-responders to a previous treatment.// J Hepatol. -1999.-№31.-P.1-7.

Poynard T., Marcellin P., Lee P. et al. Randomized trial of interferon alpha-2b plus ribavirin for 48 weeks versus interferon alpha-2b plus placebo for 48 weeks treatment of chronic with hepatitis C.// Lanset.- 1998.- V352.-P.1426-1432.

Uchаikin V.F., Nisevich T.V., Cherednichenko T.V., Malinovskaya V.V., Kovalev O.B., Kharlamova F.S. Treatment of children with chronic hepatitis В and С by recombinant interferon-α 2 in rectal suppositoria (Viferon). // The official Journal of the European Cytocine Society 1998; 9: 3: 430.

Uchaikin V. Cherednichenko T. Malinovskaya V. Orlova T. Kovalev O. Kharlamova F. Chaplygina G. Konev V. Voronina F. Delenian N. Use of recombinant alpha-2b-interferon in combination with antioxidants in the form of rectal suppositories (viferon) in children with chronic hepatitides B and C.// Acta Virol 2000 Apr;44(2):79-83.

Wong J., Poynard T., Ling M., et al. Cost-effectiveness of 24 or 48 weeks of interferon alfa-2b alone or with ribavirin as initial treatment of chronic hepatitis C. //Am J Gastroenterol.- 2000.-V.95.-P.1523-1530.

Яндекс цитирования Rambler's Top100 Рейтинг@Mail.ru  

Копирование материалов без активной гиперссылки на www.interferon.su запрещено